一、公司定位：專注機(jī)制導(dǎo)向抗癌 / 抗感染藥物研發(fā)的合同研究組織

您是否需要對新型藥物、化合物或天然產(chǎn)物針對拓?fù)洚悩?gòu)酶的潛在作用進(jìn)行高度詳細(xì)且可靠的評估？我們可以提供幫助！

作為拓?fù)洚悩?gòu)酶研究領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)超過 20 年的合同研究組織（CRO），TopoGEN 能快速交付清晰、可用于發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。我們將嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)分析（僅使用純拓?fù)洚悩?gòu)酶，絕不使用提取物）與戰(zhàn)略見解相結(jié)合，助力您揭示化合物的作用機(jī)制。我們的定價(jià)會根據(jù)您的項(xiàng)目需求定制，且所有實(shí)驗(yàn)均包含陽性對照和陰性對照，不額外收費(fèi)。我們承諾對實(shí)驗(yàn)結(jié)果嚴(yán)格保密，并確保您擁有完整的數(shù)據(jù)所有權(quán)。從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到深度報(bào)告撰寫，我們始終是您的合作伙伴，助力您高效、經(jīng)濟(jì)地實(shí)現(xiàn)具有發(fā)表價(jià)值的重要研究突破。

二、公司核心優(yōu)勢

1.可靠專業(yè)實(shí)力：在拓?fù)洚悩?gòu)酶靶向研究領(lǐng)域擁有 20 余年經(jīng)驗(yàn)，具備體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，是該領(lǐng)域的合同研究組織。

2.可發(fā)表級結(jié)果：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)清晰規(guī)范，包含嚴(yán)格的陽性對照與陰性對照，確保結(jié)果可直接用于學(xué)術(shù)發(fā)表。

3.高性價(jià)比與定制化服務(wù)：定價(jià)具有競爭力，且會根據(jù)您的具體項(xiàng)目需求調(diào)整；后續(xù)服務(wù)還可享受折扣優(yōu)惠。

4.戰(zhàn)略支持：不僅提供檢測服務(wù)，還協(xié)助您進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析及后續(xù)規(guī)劃，最終交付完整且歸您所有的數(shù)據(jù)資料包。

5.快速交付與絕對保密：實(shí)驗(yàn)周期高效，確保您擁有完整的數(shù)據(jù)所有權(quán)，并可通過簽署保密協(xié)議（NDA）保護(hù)您的知識產(chǎn)權(quán)。

三、清晰明確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將為您規(guī)劃特定測試藥物的后續(xù)研發(fā)階段提供有價(jià)值的參考，且我們保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果清晰明確。若結(jié)果不理想，我們將自費(fèi)重復(fù)實(shí)驗(yàn)，直至獲得明確結(jié)果。

我們采用多層級測試方法，幫您節(jié)省時(shí)間與人力成本。該方法能快速評估藥物對靶點(diǎn)的潛在作用：

•若結(jié)果明確為陰性，則無需后續(xù)實(shí)驗(yàn)；

•若檢測到陽性結(jié)果，我們將與您密切合作，設(shè)計(jì)合理的后續(xù)實(shí)驗(yàn)步驟，以揭示作用機(jī)制細(xì)節(jié)（如界面毒物 IFP 或催化抑制化合物 CIC，詳見下文說明），且后續(xù)研究可享受折扣。

•無論何種情況，若實(shí)驗(yàn)結(jié)果不明確，我們將免費(fèi)重復(fù)分析，直至結(jié)果清晰無誤。

四、拓?fù)洚悩?gòu)酶靶向藥物背景知識

拓?fù)洚悩?gòu)酶是的有效抗癌藥物靶點(diǎn)，同時(shí)也是抗感染（抗生素）藥物的重要靶點(diǎn)。如果您研發(fā)的天然產(chǎn)物、合成化合物或半合成化合物能作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶通路（無論是拓?fù)洚悩?gòu)酶本身，還是該通路中的其他環(huán)節(jié)），那么這種新型化合物在臨床上發(fā)揮療效的可能很高。當(dāng)然，也存在一些限制因素，因?yàn)轶w內(nèi)生理過程及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性可能會影響其臨床療效。盡管如此，初步證實(shí)化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶存在特異性相互作用，仍是關(guān)于該化學(xué)物質(zhì)重要且有價(jià)值的信息。

拓?fù)洚悩?gòu)酶靶向藥物主要通過兩種已明確的機(jī)制發(fā)揮作用，這兩種機(jī)制通常具有不同的作用模式，但也可能存在共性。

（1）機(jī)制一：高度特異性的 “界面毒物"（IFP）

這是一種抑制作用，主要發(fā)生在拓?fù)洚悩?gòu)酶與 DNA 發(fā)生協(xié)同切割和重新連接的過程中。關(guān)鍵在于，所有拓?fù)洚悩?gòu)酶共有的切割 - 重新連接過程可視為切割狀態(tài)與連接狀態(tài)之間的平衡反應(yīng)，其形式如下：

DNA / 拓?fù)洚悩?gòu)酶→切割 DNA→DNA 完整性：連接狀態(tài)

拓?fù)洚悩?gòu)酶以搜索模式結(jié)合 DNA（主要通過離子鍵、靜電力或氫鍵作用，詳見質(zhì)量作用平衡左側(cè)），也就是說，這并非共價(jià)相互作用。一旦酶結(jié)合到合適的切割位點(diǎn)，切割反應(yīng)隨即發(fā)生（紅色方框標(biāo)注），隨后立即發(fā)生拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換（或連接數(shù)調(diào)整）。需要注意的是，切割反應(yīng)發(fā)生后，DNA 底物與拓?fù)洚悩?gòu)酶分子之間會形成共價(jià)鍵。切割中間體的存在時(shí)間極短，而作為協(xié)同步驟的快速重新連接對維持 DNA 完整性至關(guān)重要。

界面毒物（IFP）會使上述平衡向右側(cè)移動(dòng)（大箭頭所示），從而更易形成切割復(fù)合物（此時(shí) DNA 底物與拓?fù)洚悩?gòu)酶分子間形成共價(jià)鍵）。典型的界面毒物（IFP）會推動(dòng)平衡向右側(cè)移動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)切割 DNA 中間體的形成。

（2）機(jī)制二：催化抑制化合物（CIC）

部分藥物可歸為催化抑制化合物（CIC）。這類藥物的特異性通常較低，主要作用是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性。ATP 酶抑制劑以及部分嵌入劑都屬于催化抑制化合物（CIC）。

五、服務(wù)支持

TopoGEN 的工作人員將與您或您的團(tuán)隊(duì)緊密合作，設(shè)計(jì)最佳的實(shí)驗(yàn)篩選方案，以識別潛在的界面毒物（IFP）、催化抑制化合物（CIC）或同時(shí)識別兩者。項(xiàng)目完成后，我們將繼續(xù)提供服務(wù)、咨詢建議及項(xiàng)目支持。

我們與客戶的合作關(guān)系不會隨著項(xiàng)目報(bào)告的交付而終止。在所有項(xiàng)目中，我們都會與客戶共同制定合理的 “后續(xù)計(jì)劃"。此外，由于我們設(shè)計(jì)的篩選方案能夠揭示陽性結(jié)果化合物的細(xì)微作用機(jī)制，因此通常只需少數(shù)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)就能明確其作用機(jī)制（MOA）。具體而言，我們設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)可在同一組反應(yīng)中同時(shí)識別催化抑制劑和界面毒物（詳見第 3 頁 “實(shí)用背景知識" 部分），這意味著很高的成本效益。

由于我們會將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與已知的拓?fù)洚悩?gòu)酶藥物（作為陽性對照）進(jìn)行交叉比對，因此能獲得關(guān)于藥物作用機(jī)制的高度有意義的詳細(xì)信息。

為確保科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，我們會采取措施驗(yàn)證每個(gè)實(shí)驗(yàn)內(nèi)部結(jié)果的一致性。例如，作為內(nèi)部質(zhì)量控制測試，我們通常會用喜樹堿（CPT）和依托泊苷（VP16）對拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 進(jìn)行測試，以證明界面毒物（IFP）對前者具有特異性。

通常情況下，除非存在界面毒物（IFP），否則拓?fù)洚悩?gòu)酶無法導(dǎo)致 DNA 性斷裂，但也存在一些例外情況。若實(shí)驗(yàn)中拓?fù)洚悩?gòu)酶與 DNA 的比例很高，即使沒有界面毒物（IFP），也可能觀察到一定程度的 DNA 斷裂。憑借豐富的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識，我們設(shè)計(jì)的篩選方案會特別注意避免這種潛在問題。例如，當(dāng)人體拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 蛋白輸入量很高時(shí)，可能會檢測到不依賴于界面毒物（IFP）的切割反應(yīng)；同樣，當(dāng)大腸桿菌 DNA 促旋酶的用量達(dá)到化學(xué)計(jì)量過量時(shí)，即使沒有已知的界面毒物（如環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物），也可能誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂。

在多數(shù)情況下，我們了解到您的化合物會溶解在通用溶劑（如二甲基亞砜 DMSO）中。高濃度 DMSO 的使用存在風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果，但在我們的篩選實(shí)驗(yàn)中絕不會出現(xiàn)這種情況，原因如下：

1.我們會針對每一批酶確定 DMSO 的使用上限；

2.我們會設(shè)置對照實(shí)驗(yàn)，排除溶劑本身對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。

六、成本效益分析

假設(shè)您正面臨一個(gè)決策：針對單一化合物的篩選，是選擇在內(nèi)部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，還是與我們合作？由于全球范圍內(nèi)的人力成本及其他無形成本差異較大，很難一概而論，但我們可以提供一個(gè)大致的對比參考。

單一化合物針對Top I或 2的篩選

我們估算，在內(nèi)部實(shí)驗(yàn)室對單一化合物進(jìn)行Top I或 Top2的篩選，僅材料、耗材和人力成本就會超過 4000 美元。這一費(fèi)用涵蓋了材料耗材、人力、多套篩選試劑盒、對照藥物、相關(guān)標(biāo)記物、酶、不穩(wěn)定產(chǎn)品的干冰運(yùn)輸、試劑盒的常溫運(yùn)輸以及各種關(guān)稅等（僅列舉部分項(xiàng)目）。此外，這一估算還基于所有實(shí)驗(yàn)一次成功，且您的團(tuán)隊(duì)能獲得符合期刊同行評審或UPTO高標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)要求的規(guī)范數(shù)據(jù)。

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，一般研究人員往往需要投入大量額外人力來建立實(shí)驗(yàn)方法，這會增加成本，且無法保證實(shí)驗(yàn)成功。而 TopoGEN 提供的篩選服務(wù)，不僅成本約為內(nèi)部實(shí)驗(yàn)的一半，耗時(shí)也大幅縮短，還能確保交付清晰、可用于發(fā)表的實(shí)驗(yàn)成果。您將獲得由專業(yè)人員出具的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，他們具備豐富的常規(guī)操作經(jīng)驗(yàn)。我們的篩選項(xiàng)目已被證明具有很的成本效益，能助力您的科研工作快速推進(jìn)，同時(shí)節(jié)省科研經(jīng)費(fèi)。我們通常能在幾個(gè)工作日內(nèi)完成此類研究，并保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合要求。

六、靈活高效的篩選項(xiàng)目

我們的篩選項(xiàng)目提供快速交付服務(wù)，兼具成本效益與靈活性！

如果您需要定期研發(fā)新型藥物，可咨詢批量篩選服務(wù)。您可以預(yù)先確定一定數(shù)量的測試藥物，在符合您日程安排的時(shí)間段內(nèi)享受優(yōu)惠價(jià)格。我們將與您的化學(xué)團(tuán)隊(duì)或工作人員協(xié)作，對新合成的化合物進(jìn)行測試。通過這種方式，您既能享受批量篩選合同的價(jià)格優(yōu)勢（針對多種化合物），又能在時(shí)間安排和測試控制方面擁有靈活性，從而與您的項(xiàng)目進(jìn)度匹配，實(shí)現(xiàn)高成本效益。

雖然您可以使用我們的特色產(chǎn)品在內(nèi)部進(jìn)行篩選，但這并非總是切實(shí)可行的方案。針對兩種拓?fù)洚悩?gòu)酶靶點(diǎn)對一種藥物進(jìn)行篩選，內(nèi)部實(shí)驗(yàn)成本會超過 4000 美元，且無法保證獲得可用于發(fā)表的實(shí)驗(yàn)成果。這其中很大一部分成本源于實(shí)驗(yàn)方法的學(xué)習(xí)和掌握過程。

七、實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)支持

當(dāng)您將藥物篩選工作外包給 TopoGEN 時(shí)，我們首先會與您溝通，為項(xiàng)目設(shè)計(jì)最佳的實(shí)驗(yàn)方案。若您關(guān)注特定靶點(diǎn)，我們會了解您是否需要識別界面毒物（IFP）、催化抑制化合物（CIC）或同時(shí)識別兩者。我們會為您提供真實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示例，讓您清晰了解最終將獲得的實(shí)驗(yàn)成果；同時(shí)，我們還會告知您完成研究所需的實(shí)際工作日（即交付周期）。

圖1：展示了針對未知測試藥物 A 和 B 進(jìn)行的ToPO I靶向篩選的實(shí)際結(jié)果。在該篩選實(shí)驗(yàn)中，我們明確證實(shí)藥物 B 是一種新型ToPO I 界面毒物（IFP）藥物。

注：圖1、ToPO I 藥物篩選實(shí)驗(yàn)

采用超螺旋（SC）pHOT1 質(zhì)粒 DNA（一種專為拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 篩選設(shè)計(jì)的專有底物）進(jìn)行基于質(zhì)粒的松弛實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)在不同濃度的測試藥物 A 和 B（各泳道上方標(biāo)注了微摩爾濃度）存在或不存在的條件下進(jìn)行。將反應(yīng)產(chǎn)物和標(biāo)記物上樣至含有溴化乙錠的瓊脂糖凝膠中，該凝膠系統(tǒng)能清晰分離拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 切割中間體（缺口開環(huán) DNA，紅色三角形標(biāo)注）。這種切割中間體僅在界面毒物（IFP）存在時(shí)才能檢測到。

已知的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 界面毒物（IFP）—— 喜樹堿（10 微摩爾）作為陽性對照，其泳道中可觀察到切割產(chǎn)物的積累（對比含有喜樹堿的泳道 4 和不含藥物的泳道 6）。測試藥物 A 對 pHOT1 DNA 的松弛過程無影響（泳道 7 - 9 與無藥物對照泳道 6 對比）。相反，藥物 B 明顯是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 界面毒物（IFP），缺口開環(huán) pHOT1 DNA 的出現(xiàn)（紅色三角形標(biāo)注）可證實(shí)這一點(diǎn)，且這些切割產(chǎn)物的產(chǎn)生具有明顯的藥物濃度依賴性。

值得注意的是，喜樹堿陽性對照（泳道 4）表明實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)運(yùn)行正常，這讓您有理由相信陰性結(jié)果（泳道 7 - 9）的可靠性。

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